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生殖健康研究所相文佩教授团队发现调控骨髓间充质干细胞衰老新机制

来源: 时间:2024-08-24 点击量:

干细胞衰老在机体增龄性衰老的发生发展中发挥了重要作用,是构成组织和机体衰老的罪魁祸首之一。老化的干细胞增殖和分化能力具有局限性,会导致相应的组织和器官功能减退,受损修复速度减慢。骨髓间充质干细胞(BMSC)的增龄性衰老对骨骼退行性疾病的发生发展非常重要,然而,目前关于BMSC衰老的原因还尚未完全阐明。

202489日,华中科技大学同济医学院生殖健康研究所相文佩教授团队,郑州大学翟军教授团队和山东第一医科大学宋辉教授团队合作在Aging Cell杂志上发表了题为“miR-203-3p promotes senescence of mouse bone marrow mesenchymal stem cells via downregulation of Pbk”的研究论文,团队通过对年轻(3W)和衰老(60W)小鼠骨髓间充质干细胞进行全转录组测序和体内外实验探究,证明衰老BMSCmiR-203-3p的高表达可通过Pbk/p53信号通路调控细胞功能并进一步影响骨髓腔微环境,促进年龄相关性骨质疏松的发生。


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在本研究中,团队首先对年轻和衰老BMSC全转录组测序数据和小鼠种属寿命中位数miRNA芯片数据进行联合分析,明确miR-203-3pBMSC衰老发生的关键基因。在年轻和衰老BMSC中过表达和沉默miR-203-3p的表达,发现其高表达可导致细胞生长动力降低和促进细胞衰老,反之则可挽救部分细胞衰老的表型。

为进一步探究miR-203-3p调节BMSC衰老的具体机制,团队采用多网址靶基因预测和双荧光素酶报告试验证实了miR-203-3p可直接与PbkmRNA结合并负性调控其转录,Pbk可有效挽救由miR-203-3p过表达引起的BMSC衰老。PbkMAPKK蛋白家族的重要成员,大量研究表明其可通过直接或间接机制调节p53活性,团队通过免疫共沉淀和蛋白质稳定性实验发现两者间存在相互作用,并进一步发现miR-203-3p抑制Pbk可以阻止泛素介导的p53降解,进而促进BMSC的衰老。

最后,团队使用miR-203-3p-inhibitor腺相关病毒进行衰老小鼠骨髓腔内给药,发现抑制剂给药后骨髓腔中Pbk表达升高,p53表达降低。更为重要的是,注射抑制剂后小鼠股骨的骨体积分数、骨小梁厚度和骨小梁数目明显升高,这表明骨髓腔中miR-203-3p的抑制延缓了成骨细胞的丢失,这可能是开发改善年龄相关性骨质疏松症策略的潜在靶点。

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综上所述,该研究首次提出了miR-203-3p在骨髓间充质干细胞衰老中的重要作用,阐明了其发挥作用的分子机制;并创新性的提出其在延缓年龄相关性骨质疏松症中的作用,为开骨骼退行性疾病的干预措施和治疗方法提供了新的靶点。(文图  枚巧娟)


原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.14293


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