干细胞衰老在机体增龄性衰老的发生发展中发挥了重要作用，是构成组织和机体衰老的罪魁祸首之一。老化的干细胞增殖和分化能力具有局限性，会导致相应的组织和器官功能减退，受损修复速度减慢。骨髓间充质干细胞（BMSC）的增龄性衰老对骨骼退行性疾病的发生发展非常重要，然而，目前关于BMSC衰老的原因还尚未完全阐明。

2024年8月9日，华中科技大学同济医学院生殖健康研究所相文佩教授团队，郑州大学翟军教授团队和山东第一医科大学宋辉教授团队合作在Aging Cell杂志上发表了题为“miR-203-3p promotes senescence of mouse bone marrow mesenchymal stem cells via downregulation of Pbk”的研究论文，团队通过对年轻（3W）和衰老（60W）小鼠骨髓间充质干细胞进行全转录组测序和体内外实验探究，证明衰老BMSC中miR-203-3p的高表达可通过Pbk/p53信号通路调控细胞功能并进一步影响骨髓腔微环境，促进年龄相关性骨质疏松的发生。

在本研究中，团队首先对年轻和衰老BMSC全转录组测序数据和小鼠种属寿命中位数miRNA芯片数据进行联合分析，明确miR-203-3p是BMSC衰老发生的关键基因。在年轻和衰老BMSC中过表达和沉默miR-203-3p的表达，发现其高表达可导致细胞生长动力降低和促进细胞衰老，反之则可挽救部分细胞衰老的表型。

为进一步探究miR-203-3p调节BMSC衰老的具体机制，团队采用多网址靶基因预测和双荧光素酶报告试验证实了miR-203-3p可直接与Pbk的mRNA结合并负性调控其转录，Pbk可有效挽救由miR-203-3p过表达引起的BMSC衰老。Pbk是MAPKK蛋白家族的重要成员，大量研究表明其可通过直接或间接机制调节p53活性，团队通过免疫共沉淀和蛋白质稳定性实验发现两者间存在相互作用，并进一步发现miR-203-3p抑制Pbk可以阻止泛素介导的p53降解，进而促进BMSC的衰老。

最后，团队使用miR-203-3p-inhibitor腺相关病毒进行衰老小鼠骨髓腔内给药，发现抑制剂给药后骨髓腔中Pbk表达升高，p53表达降低。更为重要的是，注射抑制剂后小鼠股骨的骨体积分数、骨小梁厚度和骨小梁数目明显升高，这表明骨髓腔中miR-203-3p的抑制延缓了成骨细胞的丢失，这可能是开发改善年龄相关性骨质疏松症策略的潜在靶点。

综上所述，该研究首次提出了miR-203-3p在骨髓间充质干细胞衰老中的重要作用，阐明了其发挥作用的分子机制；并创新性的提出其在延缓年龄相关性骨质疏松症中的作用，为开发骨骼退行性疾病的干预措施和治疗方法提供了新的靶点。（文图  枚巧娟）

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.14293