近日，华中科技大学同济医学院生殖健康研究所廖爱华教授团队在国际期刊Advanced Science在线发表题为 “Trained Memory of Uterine Macrophages Improves Subsequent Pregnancy Outcomes”的研究论文。该研究首次阐明了蜕膜巨噬细胞可形成父系抗原特异的妊娠免疫记忆，这种“训练免疫记忆”有利于再次成功妊娠，该发现为解析复发性流产、子痫前期等病理性妊娠疾病发生的机制提供了新的视角，也为这类疾病的防治提供了新思路。

妊娠有记忆吗？这个疑问是生殖免疫领域新的研究主题。在妊娠过程中，人们观察到类似“记忆”的有趣临床现象：有过成功妊娠的妇女相对于初次妊娠的妇女，其发生低体重儿和妊娠期高血压等妊娠期并发症的风险明显降低；宫内生长受限、小于胎龄儿等与胎盘缺陷有关的产科综合症以及流产、死产的风险在再次妊娠妇女中也明显降低。而既往发生过病理性妊娠疾病如子痫前期的妇女，再次妊娠时再发子痫前期的风险增加；既往有过自然流产史的妇女，再次妊娠时发生低体重儿和早产的风险增加，且与流产次数有关。上述流行病学证据提示成功妊娠可能给母体免疫系统植入了一个“记忆码”，即免疫记忆，这会影响再次妊娠的结局。

妊娠类似于一种天然的同种异体移植，成功的妊娠需要母体的免疫系统接纳胎儿，使胎儿免受母体免疫系统的攻击。妊娠期间，蜕膜免疫细胞与胎盘滋养层细胞直接接触，这是影响母胎耐受建立与维持的关键；目前认为这部分免疫细胞还承载着对前次妊娠的记忆。当前有关妊娠记忆的研究主要集中在适应性免疫细胞，尤其是T细胞上。然而，除了适应性免疫细胞，在母胎界面占比最高的是固有免疫细胞（占蜕膜免疫细胞80%以上），其记忆性却鲜有报道。其中，蜕膜巨噬细胞（DM）作为母胎界面第二大占比的免疫细胞且是主要抗原提呈细胞来源（占90%）是否有妊娠记忆仍未知，相关研究尚属空白。本研究正是立足于这一关键问题，通过人蜕膜组织样本与小鼠模型双向验证，系统回答了这一科学问题。

研究团队对121例初产妇和经产妇早、晚期妊娠蜕膜样本进行检测，发现白细胞免疫球蛋白样受体亚家族受体B3（LILRB3）在经产妇DM中特异性高表达，且表达水平随妊娠进程和妊娠次数增加而增加，是妊娠诱导的人DM记忆亚群标志。其同源分子PIR-B在小鼠DM上的表达与LILRB3在人DM上表达的趋势高度一致；初次妊娠时PIR-B⁺DM比例随着妊娠进程逐渐增加，在分娩时达高峰；在妊娠间期仍保持较高水平；再次妊娠时，子宫中PIR-B⁺巨噬细胞比例进一步增加，明显高于初次妊娠相应的妊娠天数，且胎儿和胎盘发育更好；而当同基因型小鼠妊娠或更换父系后再次妊娠时，PIR-B⁺DM比例并无明显增加。小鼠研究结果表明PIR-B为小鼠DM记忆标志，且呈现父系抗原特异性。

转录组测序分析和验证实验结果显示，妊娠记忆巨噬细胞呈现M2样耐受表型特征，高表达IL-10、TGF-β和CD206，且再次妊娠时耐受表型特征明显增强。机制研究表明，滋养层细胞可诱导巨噬细胞上LILRB3上调表达；小鼠研究证实PIR-B–SHP信号是记忆形成的核心，能驱动巨噬细胞从糖酵解向氧化磷酸化和脂肪酸氧化代谢重编程，这为免疫记忆的形成和维持提供了充足能量基础。此外，通过构建炎症诱导的流产倾向小鼠模型开展功能验证，结果表明过继转输再次妊娠来源的PIR-B⁺子宫巨噬细胞，可明显降低胚胎吸收率，有效改善胎盘结构损伤、促进胎盘血管新生与发育，改善妊娠结局；且过继转输再次妊娠来源的PIR-B⁺子宫巨噬细胞对流产倾向小鼠妊娠结局的改善作用明显高于过继转输初次妊娠来源的PIR-B⁺子宫巨噬细胞。

该研究更新了妊娠免疫记忆仅由适应性免疫细胞承载的认知，揭示了此前未被发现的蜕膜巨噬细胞记忆（由既往妊娠诱导产生，并通过代谢重编程得以维持），这一发现拓展了训练性免疫的研究范畴，为不明原因复发性流产、子痫前期等妊娠相关疾病的防治提供了新的靶点和策略。

华中科技大学同济医学院生殖健康研究所博士研究生王晶为论文第一作者，廖爱华教授与美国韦恩州立大学Gil Mor教授为共同通讯作者。华中科技大学同济医学院生殖健康研究所为第一作者和第一通讯作者单位。该研究得到国家自然科学基金重点国际（地区）合作研究项目（No. 82220108008）资助。

（图/文 王晶）

原文链接：http://doi.org/10.1002/advs.74889