合子基因组激活（zygotic genome activation，ZGA）是早期胚胎发育启动的标志性事件。卵母细胞中储备的母源性因子是启动ZGA进行的重要驱动力，揭示母源性因子的作用对于理解ZGA的调控机制至关重要。

2024年3月18日，华中科技大学同济医学院周立全/相文佩/何西淼共同通讯在Advanced Science期刊在线发表了题为Chromatin Modifier EP400 Regulates Oocyte Quality and Zygotic Genome Activation in Mice的研究论文，该研究利用条件性敲除小鼠模型，揭示了母源性染色质修饰因子EP400维持卵母细胞质量，并通过促进H3.3沉积和转录延伸从而参与调控小鼠ZGA的过程。

EP400是重要的表观遗传调控因子，在染色质重塑、组蛋白乙酰化、组蛋白沉积以及DNA损伤修复等过程发挥着重要功能。研究团队通过分析公共转录组和翻译组数据发现，EP400在卵母细胞至2-细胞期胚胎存在高水平的表达。为了检测EP400的功能，研究团队利用 Zp3-Cre/loxP 技术构建了卵母细胞特异性敲除EP400（EP400 cKO）的小鼠模型。研究发现，EP400 cKO雌鼠生育力显著下降，而3到4月龄雌鼠则完全不孕。EP400 cKO卵母细胞表现为DNA损伤增加，以及卵母细胞成熟和受精障碍，说明EP400 cKO小鼠的卵母细胞质量下降。此外，母源性EP400缺失会导致小鼠早期胚胎在2到4-细胞阶段发生显著的发育阻滞。进一步的研究表明，EP400可通过与转录因子NFYA形成蛋白复合体，结合在Major ZGA基因区域并沉积H3.3，促进RNA聚合酶II在Major ZGA基因上的转录延伸。此外，EP400还调控了2细胞期胚胎线粒体调节因子和TCA循环关键酶的表达，从而影响早期胚胎发育的能量代谢和表观重塑，而进一步补充线粒体TCA循环的关键代谢物α-KG则可以部分挽救母源性EP400敲除导致的早期胚胎发育阻滞。

模式图. EP400调控卵母细胞质量和早期胚胎发育的分子机理。

综上，本研究发现EP400在维持小鼠卵母细胞质量和调控小鼠早期胚胎发育转录激活过程中发挥了重要作用。母源性EP400对于Major ZGA的启动和Minor ZGA的退出是不可或缺的，其通过与转录因子NFYA等协同，将H3.3沉积在基因启动子区域，发挥转录调控功能，影响细胞器活性和发育进程。

华中科技大学同济医学院生殖健康研究所毕业博士生田青，基础医学院殷樱老师、生殖健康研究所硕博连读研究生田雨为论文共同第一作者，课题组硕士研究生王宇帆、硕博连读研究生王永凤对本研究亦有重要贡献。华中科技大学同济医学院生殖健康研究所周立全教授、相文佩教授与基础医学院何西淼教授为论文共同通讯作者。

本研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划，以及华中科技大学学术前沿青年团队支持计划的资助。(通讯员：田雨、王宇帆）

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202308018