全球受不孕不育症困扰的夫妇高达15%，其中由男性因素导致的不育约占50%。引起男性不育的因素很多，其中由睾丸生精障碍所致的男性不育最为棘手。睾丸支持细胞是生精小管中最主要的体细胞，能够与各时期的生殖细胞进行交互作用，形成睾丸微环境，为生殖细胞提供骨架支撑和营养支持，维持生精小管的形态，与生殖细胞形成各种连接，进而促进生殖细胞的增殖、分化、成熟。因此，对睾丸生殖细胞与支持细胞的交互作用机制研究，对于理解精子发生障碍和男性不育症的诊疗有很重要的意义。

2022年4月19日，华中科技大学同济医学院生殖健康研究所袁水桥课题组在Cell Death & Disease（中科院升级版1区）上在线发表题为：UHRF1 establishes crosstalk between somatic and germ cells in male reproduction的研究成果。在本项研究中，课题组针对前期研究中发现的表观遗传调控因子UHRF1（Nature Communications, 2019），利用免疫荧光手段，对其在人和小鼠的睾丸支持细胞中进行了检测，意外发现UHRF1仅在早期不成熟的支持细胞的细胞核中表达，而在成熟的支持细胞中不表达，表明UHRF1可能参与支持细胞的增殖与分化过程。课题组利用条件性敲除支持细胞中Uhrf1基因的小鼠模型，发现条件性Uhrf1基因敲除雄性小鼠睾丸体积明显变小，不能产生成熟精子，小鼠完全不育。

进一步表型分析发现，成年敲除小鼠的睾丸生精小管中支持细胞增殖与分化能力受损，细胞骨架结构异常，影响了支持细胞与生殖细胞的交互作用导致大量不成熟的生殖细胞脱落，最终导致无法产生成熟精子。这些结果表明睾丸支持细胞中UHRF1蛋白对精子发生及生殖细胞-支持细胞交互作用过程有着重要的调控作用。分子机制方面，课题组结合转录组测序和全基因组甲基化测序，发现UHRF1作为表观遗传调控因子，能够调控支持细胞细胞外基质和细胞连接相关基因（如Timp1、Trf和Spp1）的DNA甲基化水平，进而调控其表达。有趣的是，课题组在支持细胞（体内和体外）中过表达Timp1、Trf和Spp1基因能够模拟小鼠支持细胞中UHRF1缺失的表型，进一步验证了支持细胞UHRF1通过调控细胞外基质和细胞连接相关基因的DNA甲基化水平，进而调控其相关基因表达，从而协助支持细胞与生殖细胞生物交互作用。

本项工作中，课题组意外发现睾丸支持细胞中表观遗传调控因子UHRF1仅在不成熟的支持细胞中表达（胎儿及新生儿睾丸中），并创新性的揭示支持细胞-生殖细胞交互作用的表观遗传调控机制，即支持细胞中参与细胞外基质和细胞连接相关基因的DNA甲基化调控途径，有助于理解睾丸微环境失调导致生精障碍的表观遗传分子基础，同时研究成果有望进一步完善男性不育症的发病机制，为非梗阻性无精子症的诊疗提供一定的理论基础。

                                             睾丸支持细胞中UHRF1调控细胞外基质和细胞连接相关基因DNA甲基化的模式图

华中科技大学同济医学院生殖健康研究所为论文的第一完成单位，生殖健康研究所袁水桥教授为该论文的唯一通讯作者，生殖健康研究所2017级博士生吴艳青（现就职于湖北省妇幼保健院）、襄阳市第一人民医院生殖医学科段鹏博士为论文的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金面上项目、深圳市科技创新委员会重点项目、湖北省自然科学基金项目的资助。

附原文链接： https://www.nature.com/articles/s41419-022-04837-2